Prionen und die von ihnen ausgelösten Infektionskrankheiten
Vortrag im Rahmen der Reihe "Neue und alte Infektionskrankheiten"
Vortrag von Prof. Dr. Dr. Christian Betzel, Abteilung für Biochemie und Molekularbiologie, Universität Hamburg Laboratorium für Strukturbiologie von Infektion und Entzündung, DESY, Hamburg, 19.05.2010
Zusammenfassung
Neurodegenerative Krankheiten wie Alzheimer, Parkinson, Huntington und Prionerkrankungen basieren nach heutigem Kenntnisstand auf ähnlichen zellulären und molekularen Mechanismen, deren Hauptmerkmal der fortschreitende Verlust von Nervenzellen ist, welcher anfänglich zu Symptomen wie Demenz, Depressionen und Bewegungsstörungen, letztendlich jedoch immer zum Tod des Individuums führt. Die Prionenerkrankungen beruhen im Wesentlichen auf einer initialen Umfaltung des normalen und ansonsten harmlosen Prionproteins, abgekürzt zu PrPc. Hierbei steht der Index c für cellular, d.h. die normale zelluläre Form. Das Resultat der Umfaltung ist die bösartige und infektiöse Form des gleichen Proteins, diese Variante wird auch zu PrPSc abgekürzt, wobei der Index Sc das englische Wort Scrapie symbolisiert und auf die bei Tieren bereits früh entdeckte und in diesem Artikel später beschriebene Traberkrankheit hindeutet. Auch diese Prionenerkrankung der Schafe ist mit einem systematischen Verlust von Gehirnzellen verbunden und wird bei Tieren zuerst durch unkontrollierte Bewegungsabläufe bemerkt.
Die fehlgefaltete Variante des Prion-Proteins bildet im Gehirn zuerst kleinere und nur schwierig zu erkennende molekulare Aggregate, die langsam aber stetig größere sogenannten -Faltblattstrukturen ausbilden und zeitgleich auch intakte Nervenszellen zerstören. Durch das Absterben der Nervenzellen verwandelt sich die normale graue Substanz des Großhirns in eine löchrige schwammartige Struktur. Aufgrund dieser Erscheinung wurde die Gesamtheit der übertragbaren, d.h. infektiösen Prionenerkrankungen auch unter dem Sammelbegriff Transmissible Spongiforme Enzephalopathien zusammengefasst. Die dabei entstehenden größeren fibrillären Strukturen, die man mikroskopisch analysieren kann, nennt man Amyloide oder auch Plaques. Trotz intensivster Forschung ist die Prionenkrankheit bis heute immer noch ein großes Rätsel der modernen Medizin und pharmakologischen Forschung, zumal die eigentliche Funktion des Prionproteins auch noch nicht eindeutig zugeordnet werden konnte. Bislang sind keine Wirkstoffe bekannt, welche die Umfaltung des Prionproteins in vivo d.h. in lebenden Organismen verhindern können oder die pathogene Form des Prions, das PrPSc auflösen bzw. unschädlich machen können. Einzig besteht in der Wissenschaft Einvernehmen, dass die eine Fehlfaltung des ursprünglichen Proteins vermittelte Aggregation der missgefalteten Prionen der Schlüssel-Schritt in Richtung des infektiösen Prionproteins ist, welches sich folgend auch über einige Artengrenze und hierbei überwiegend über die Nahrungskette verbreiten kann.
Abstract
Fatal neurodegenerative disorders, as the well known Alzheimer, Parkinson, Huntington and the Prion disease, share common features concerning the molecular events of disease initiation and progression. The pathogenesis of these disorders results in neuronal cell loss recognized initially in humans and animals by apraxia and other movememt disorders and in humans particular by progressive dementia as well.
In addition to sporadic and inherited forms the prion diseases can affect both humans as well as animals and can be acquired by uptake of an infectious agent, which is a unique feature compared to other fatal neurodegenerative disorders. According to the today widely accepted protein-only hypothesis, the infectious pathogen primarily consists of an abnormal conformational isoform of the prion protein itself, abbreviated to PrPSc, the index Sc stands for the prion disease named Scrapie, detected for sheep. PrPS derived from the normal cellular prion protein (PrPC), which is omnipresent mainly on neural cells. Contact of the normal folded prion protein with its abnormal isoform, PrPSc induces the transformation process towards PrPSc.
The missfolded prion is causing a deposition of insoluble, partly amyloidic protein aggregates, extending towards fibrils with -sheet enriched structures. In parallel the smaller missfolded oligomeric prion aggregates exert toxicity and are known to cause apoptosis of neural cells, which altogether is causing fatal effects in the cerebrum. The overall process is recognized by a vacuolation of the brain and a spongiform degeneration of the grey brain matter and deposition of amyloid plaques. Therefore prion diseases are named transmissble spongiform encephalopathies (TSE). In spite of intensive research prion diseases have still some mysteries, as for example the biological function of the prion protein still remains unclear. Substantial research efforts are directed to identify theapeutic agents, which inhibit the PrPSc formation, infectivity and the accumulation of the misfolded prion form and can prevent further aggregation and propagation of the disease. Further research is going on to identify enzymes, which can effectively hydrolize PrPSc aggregates to be used for degradation of contaminated material.
